A.警告
1.一般警告
雌激素替代治療（ERT）和激素替代治療（HRT）與某些癌癥和心血管疾病風險增加相關。如果在有完整子宮的婦女中使用非對抗的雌激素，與子宮內膜癌風險增加有關。
ERT或HRT不應或繼續用于預防心血管疾病或癡呆。
必須經常認真權衡ERT和HRT的利弊。包括考慮治療繼續時可能出現的風險。雌激素單獨使用或與孕激素聯合使用，需在權衡婦女個體治療目標和風險的情況下，使用最低有效劑量和最短療程。
結合雌激素軟膏使用后可發生全身吸收。因此，應該注意與口服結合馬雌激素治療有關的警告、注意事項和不良反應。
2.心血管風險
雌激素替代治療（ERT）與中風和深靜脈血栓風險（DVT）的增加相關。
激素替代治療（HRT）與心肌梗塞（MI）、中風、靜脈血栓形成和肺栓塞(PE）的風險增加相關。
應密切觀察有血栓疾病風險的患者。
a.中風
在WHI的單用雌激素研究亞組中，報告單用雌激素婦女與安慰劑組相比，中風風險增加有統計學顯著性（每10000人-年45例對33例）。在第一年里就可觀察到風險增加并持續下去。
在WHI雌激素/孕激素亞組中，報告使用雌激素/孕酮婦女與安慰劑組相比，中風風險增加有統計學顯著性（31例對24每10000人-年）。第一年后就可觀察到風險增加并持續下去。
b.冠心病
在WHI單用雌激素亞組研究中，單用雌激素婦女與安慰劑組相比，未報告總體上對冠心病（CHD）事件（定義為非致死性心肌梗塞、無癥狀心肌梗塞或因CHD死亡）的影響。
在WHI雌激素加孕激素亞組研究中，接受雌激素/孕激素聯合治療婦女與接受安慰劑婦女比較，未報告冠心病（CHD）事件的風險有統計學意義的顯著增加（分別為每10000人-年39對33例）。在第一年顯示相對風險增加，第2至5年報道相對風險有降低的趨勢。
在確診為心臟病的絕經后婦女（n=2，763，平均年齡66.7歲）中進行的一項二級預防心血管疾病的對照臨床試驗（心臟和雌/孕激素治療研究：HERS研究），并未證明口服結合馬雌激素加醋酸甲羥孕酮聯合用藥對心血管有益。平均隨訪4.1年，口服結合馬雌激素加醋酸甲羥孕酮未能降低絕經后冠心病婦女的冠心病事件的總發生率。在第一年，激素治療組相對于安慰劑組發生CHD的事件增加，但隨后幾年并未出現此現象。
c.靜脈血栓栓塞
WHI單用雌激素研究中，據報道使用結合馬雌激素的婦女靜脈血栓栓塞（深靜脈血栓[DVT]和肺栓塞[PE]）風險增加（每10000人-年30對22），雖然只有深靜脈血栓風險增加具有統計學顯著性（每10000人-年23對15）。在前兩年就觀察到VTE風險的增加。
在WHI雌激素加孕激素亞組研究中（見[臨床試驗]），報告使用雌激素/孕酮婦女中，靜脈血栓栓塞的發生率為安慰劑婦女2倍以上（每10000人-年35對17），差異有統計學顯著性。深靜脈血栓（26例對13例每10000人-年）和肺栓塞（18例對8例每10000人-年）的風險也顯示增加，并有統計學顯著性。第一年就觀察到此風險增加并持續下去。可能的話，在接受可能會導致血栓栓塞風險增加的手術前至少4-6周或長期臥床期間，應停用雌激素。
3.惡性腫瘤
a.子宮內膜癌
有完整子宮的婦女單用雌激素與子宮內膜癌風險增加有關。
據報道單用雌激素婦女發生子宮內膜癌風險是不使用雌激素者的2-12倍，并且與使用雌激素的時間和劑量有關。大多數研究表明使用雌激素不足一年時，與使用雌激素相關的子宮內膜癌風險沒有明顯增加。最大風險似乎與長期用藥有關；使用5-10年以上者，風險增加15-24倍，并且這種風險在停止雌激素治療后還至少維持8-15年。
尚未證明在子宮內膜癌風險方面，等價劑量的天然雌激素和合成雌激素的差異。已表明在雌激素替代治療中增加孕激素可以降低子宮內膜增生的風險。子宮內膜增生可能是子宮內膜癌的先兆病變（見[注意事項]-有子宮的婦女應加用孕激素）。
一組WHI研究（見[臨床試驗]）表明，平均用藥5.6年后，雌激素/孕激素聯合組子宮內膜癌的風險程度與安慰劑組相比未見增加。
對所有聯合使用雌激素/孕激素的婦女進行臨床監測是十分重要的。對所有診斷不明的持續或反復的陰道異常出血的患者要采用適當的診斷措施，包括有指征時進行子宮內膜活檢，除外惡性的可能。
b.乳腺癌
在一些研究中報道，使用ERT和HRT與乳腺癌風險增加相關。
WHI單用雌激素亞組研究中，經過平均7.1年的隨訪，CEE（每天0.625mg）與侵潤性乳腺癌風險增加沒有關系（RR 0.80，95％ nCI 0.62-1.04）。
WHI雌激素加孕激素亞組中，平均隨訪5.6年后，報告有侵潤性乳腺癌風險增加（RR 1.24，95％ nCI 1.01-1.54）；雌孕激素聯合組中發現的侵潤性乳腺癌比安慰劑組中發現的大，診斷時分期也較晚。雌孕激素組與安慰劑組的絕對風險分別為41對33例每10000人-年。轉移病灶罕見，組間沒有明顯差異。其他預后因素如組織學分型，分級和激素受體狀況等在組間沒有明顯差異。
流行病學研究報告使用雌激素或雌激素加孕激素進行激素治療幾年的婦女乳腺癌風險增加。風險隨使用時間而增加，并似乎在停止治療5年后逐漸恢復到基線水平。這些研究還提示使用雌孕激素聯合治療比單獨使用雌激素乳腺癌風險高，而且風險的增加更早表現出來。
評價不同HRT配方的研究，無論雌激素/孕激素成份、劑量、方案和給藥途徑，均沒有顯示出乳腺癌風險的顯著差異。
根據流行病學研究的數據，預計從未使用過HRT的婦女，每1000名婦女有32名在50-65歲間診斷出乳腺癌。在1000名正在或近期使用單獨雌激素治療的婦女中，從50歲開始使用5年和10年，預計至65歲時診斷出的乳腺癌分別增加1.5和5。使用雌激素加孕激素聯合治療者的相應數字分別是6和19。
有報告指出單用雌激素或使用雌激素加孕激素導致需要進一步評估的異常乳腺攝片增加。
c.卵巢癌
在一些流行病學研究中，使用單獨雌激素產品，尤其是使用達10年或更長時間，與卵巢癌風險增加相關。其他流行病學研究未發現這樣的相關性。WHI數據分析提示雌激素加孕激素治療可能增加卵巢癌風險。
4.癡呆
婦女健康行動記憶研究（MHIMS），WHI的一項附屬研究，一個人群組為4532名65-79歲婦女，隨機分配到CEE加MPA（每天0.625mg/2.5mg）組或安慰劑組，第二個人群組為2947名65-79歲子宮切除婦女，隨機分配到CEE（每天0.625mg）或安慰劑組，平均隨訪4年后，雌激素加孕激素組與安慰劑組相比，報告的可能性癡呆的相對風險為2.05（95％ CI 1.21-3.48）。在單用雌激素組，平均隨訪5.2年后，與安慰劑相比，報告的可能性癡呆的相對風險為1.49（95％ CI 0.83-2.66）。依WHIMS計劃方案匯總兩組數據后，有報道可能性癡呆總體相對風險為1.76（95％ CI 1.19-2.60）。
因為該研究是在65-79歲的婦女中進行的，這些結果是否適用于較年輕的絕經后婦女還不清楚（見[老年用藥]）。
5.妊娠期間的影響
妊娠期間不應使用雌激素（見[禁忌]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
6.膽囊疾病
已有報道，對于接受ERT/HRT的絕經后婦女需要進行外科手術治療的膽囊疾病的風險增加2-4倍。
7.視覺異常
有報道使用雌激素者發生視網膜血管血栓形成，如果突然出現部分或全部視覺喪失，或出現突發性眼球突出、復視或偏頭痛，應終止用藥，并接受仔細檢查，如果檢查發現視神經乳頭水腫或視網膜血管病變，應立即停止使用雌激素。
B.一般注意事項
1.體格檢查
在開始或恢復ERT/HRT前，應完整地釆集患者的病史和家族史，并進行全身體格檢查和婦科檢查，注意禁忌和警告，開始治療前應除外妊娠，對接受ERT/HRT婦女，應定期進行檢查，并認真評估利弊。
2.體液潴留
因為雌/孕激素會在一定程度上引起體液潴留，可能受這一因素影響的患者，如有心、腎功不全，如果處方雌激素，應該仔細觀察。
3.高甘油三酯血癥
已患高甘油三酯血癥患者采用雌激素治療有血漿甘油三酯大幅升髙導致胰腺炎的罕見報告，故這些婦女應慎用。在雌激素或者激素替代治療過程中，對已患高甘油三酯血癥婦女要密切隨訪。
4.肝功能不全
對肝功能不全患者，雌激素/孕激素的代謝很差。
5.有膽汁淤積性黃疽病史
對于與既往雌激素使用相關的膽汁郁積性黃疸或與妊娠相關的膽汁郁積性黃疸病史的患者應慎用。如復發，應停止激素用藥。
6.有子宮的婦女應加用孕激素
研究表明，在使用雌激素的周期內，添加孕激素10天或10天以上，或者每天與雌激素一起服用孕激索，與單獨使用雌激素相比，子宮內膜增生的發生率降低。子宮內膜增生可能是子宮內膜癌的先兆病變。
在一組WHI研究中（見[臨床試驗]），用雌激素/孕激素平均治療5.2年后，與安慰劑相比，其子宮內膜癌風險并未增加。
然而，比起單用雌激素治療，雌/孕激素聯合使用也可能存在風險。包括：（a）可能增加乳腺癌的風險；（b）對脂蛋白代謝的不良作用（如，降低高密度脂蛋白（HDL），升高低密度脂蛋白（LDL）和（c）葡萄糖耐量損害。
7.血壓升高
據少量案例報道，雌激素替代治療期間，血壓明顯升高可能是由于對雌激素的特異反應。在一項大規模的、隨機的、安慰劑對照的臨床實驗中，沒有發現雌激素治療對血壓的影響。使用雌激素期間，應該定期檢查血壓。
8.其他的惡化情況
雌激素/激素替代治療會引起下述疾病的惡化，包括哮喘、癲癇、偏頭痛、糖尿病、卟啉癥、系統性紅斑狼瘡及肝血管瘤等等，有上述癥狀的婦女患者應慎用。
HRT/ERT會加重子宮內膜異位。對于子宮切除的婦女，如果明確有子宮內膜異位殘留，有報道單用雌激素替代治療出現了惡性病變的病例，所以此類婦女應加用孕激素聯合用藥。
9.低血鈣癥
嚴重低血鈣癥的患者要慎用雌激素。
10.甲狀腺機能減退
依賴甲狀腺素替代治療的患者可能需要加大甲狀腺素的劑量，保證其游離甲狀腺素的水平保持在可接受范圍之內。（見［注意事項］-藥品/實驗室檢驗的相互作用）
11.子宮出血
有些患者可能出現異常子宮出血（見［注意事項］-警告，子宮內膜癌）。
12.乳膠避孕套
據報道本品會減弱乳膠避孕套的作用。應該考慮本品使乳膠或橡膠避孕套、隔膜或宮頸帽避孕效果減弱和導致失敗的作用。
C.實驗室檢驗
對于絕經后婦女外陰和陰道萎縮，用雌激素治療應當根據臨床反應，從最低的治療劑量開始。
D.藥品/實驗室檢驗的相互作用
1．加速凝血酶原時間，部分凝血酶原激酶時間和血小板時間；增加血小板數，增加了Ⅱ因子，Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ凝血因子活性，Ⅸ，Ⅹ，Ⅻ，Ⅶ-Ⅹ因子復合物，Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ因子合物，和β-血栓球蛋白；降低了因子抗Xa抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性，增加纖維蛋白原含量和活性，增加了纖溶酶原抗原和活性。
2．升高的TBG導致循環中用蛋白結合碘（PBI）測定的總甲狀腺激素水平升高，增加了T4（用柱狀層吸或放免法）或T3（放射性免疫法）。T3樹脂再攝取降低，反應了TBG的升高。游離T4和游離T3濃度不變。甲狀腺素替代治療的患者可能需要更高劑量的甲狀腺激素。
3．血清中其他的結合蛋白質，如皮質類固醇結合球蛋白（CBG）、性腺激素結合球蛋白（SHBG）的升高，分別導致皮質類固醇、性腺激素循環總量升高、游離激素濃度可能降低。其他血漿蛋白質（血管緊張素原/腎素底物、α-1-抗胰島素、血漿銅藍蛋白）可能增加。
4．血漿中HDL和HDL2膽固醇濃度升高，LDL膽固醇濃度降低，甘油三脂水平升高。
5．葡萄糖耐量損害。
6．對甲吡酮試驗的反應下降。

內源性雌激素主要是促成女性生殖系統及第二性征的發育和維持。盡量循環雌激素處在一個代謝轉換的動態平衡中，但是雌二醇是人類細胞內主要的雌激素，并且在受體水平上比它的代謝產物雌酮和雌三醇更有效。
在月經周期正常的成年婦女，卵泡是雌激素的主要來源，每天分泌70至500mcg的雌二醇，其分泌量取決于所處的月經周期。絕經后，內源性雌激素主要由腎上腺皮質分泌的雄烯二酮轉換產生，雄烯二醇在外圍組織中轉換成雌酮。因此，在絕經后婦女，雌酮和其結合硫酸鹽形式——硫酸雌酮，是最主要的循環雌激素。
在對雌激素有應答的組織中，雌激素通過與核受體相結合發揮作用，目前，己經明確有兩種雌激素受體。在不同的組織，這些受體的分布比例不同。
循環雌激素通過負反饋機制調節垂體促性腺激素-黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌。在絕經后婦女，雌激素可降低這些升高的促性腺激素水平。
致癌、致畸變和生殖能力損害
長期持續使用天然或合成雌激素，在某些動物種類,會增加乳腺、子宮、宮頸、陰道、睪丸和肝臟癌變的幾率。
藥代動力學
吸收
結合雌激素可溶于水，從藥物釋放后，可以很好的經皮膚、粘膜和胃腸道吸收。
分布
外源性雌激素的分布與內源性雌激素相似。雌激素在體內分布廣泛并且通常發現在激素的靶器官濃度較高。血液中循環的雌激素大部分與性激素結合球蛋白（SHBG）和白蛋白結合。
代謝
外源性雌激素的代謝方式與內源性激素相同。循環中的雌激素處在代謝轉換的動態平衡中。這些轉換主要在肝臟進行。雌二醇和雌酮可以相互轉換，二者又都可以轉換成雌三醇，雌三醇是主要的經尿代謝的產物。雌激素也有腸肝循環，在肝臟以硫酸鹽和葡萄糖醛酸結合，這些結合物隨膽汁分泌到小腸，在腸道水解后又重吸收，在絕經后婦女中，相當大的一部分循環雌激素以共軛硫酸鹽的形式分布，尤其是雌酮硫酸鹽，作為一個循環貯存器，可形成更有活性的雌激素。
排泄
雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸鹽結合物的形式通過尿排泄。
特殊人群
沒有在特殊人群中進行藥代動力學研究，包括有肝腎功能不全的病人。